能量代謝的重編程是由基因組不穩定引起的腫瘤的1個(gè)標志。在腫瘤進(jìn)展中廣泛存在的代謝紊亂為癌細胞的生長(cháng)和分裂提供了必要的來(lái)源。與正常成人組織相比，腫瘤內的碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸代謝可能發(fā)生顯著(zhù)的轉化變化(圖1)。*的癌癥相關(guān)的代謝變化包括:葡萄糖和氨基酸攝取失調、利用營(yíng)養獲取的機會(huì )模式、利用糖酵解/三羧酸循環(huán)(TCA)、用于生物合成和NADPH生產(chǎn)的循環(huán)中間體，以及對氮需求的增加。研究腫瘤異常代謝的機制對制定有效的腫瘤治療策略具有重要意義。 

這些能量代謝的重新定向是由蛋白質(zhì)和非編碼RNA (ncRNAs)共同調控的。作為1類(lèi)新興的調控分子，ncRNA已被證實(shí)可以控制腫瘤代謝。例如，長(cháng)鏈非編碼RNA PCGEM1可以促進(jìn)前列腺癌(PCa)細胞的糖酵解促進(jìn)對葡萄糖的攝取。同樣，環(huán)狀RNA (circRNA)作為ncRNA的另1種類(lèi)型，也可能與癌癥的代謝有關(guān)。

環(huán)狀RNA是1種ncRNA，其結構包括3 '端無(wú)聚腺苷酸尾的共價(jià)閉合環(huán)和5 '端無(wú)聚腺苷酸尾的帽狀結構。由于這種特殊的結構，環(huán)狀RNA可以避免外切酶的降解，其半衰期比親本mRNA (48h vs.10h)長(cháng)得多。根據這1保守性，許多研究將注意力集中在環(huán)狀RNA作為1種有前途的疾病生物標志物的潛在作用上。此外，越來(lái)越多的研究發(fā)現了環(huán)狀RNA的調控功能。它們可以通過(guò)與mRNA或長(cháng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)、海綿mRNA或RNA結合蛋白(RNA binding proteins, RBPs)相互作用直接調控轉錄。有些環(huán)狀RNA甚至可以被翻譯成蛋白質(zhì)。我們有理由假設環(huán)狀RNA可能通過(guò)吸收miRNA或其他靶點(diǎn)來(lái)調節腫瘤的代謝。因此，在這篇文章中，我們收集了可能影響新陳代謝的環(huán)狀RNA，并將它們分為分別與碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸相關(guān)的三組。本綜述的目的是深入了解環(huán)狀RNA與腫瘤代謝之間的關(guān)系，為臨床癌癥的診斷和治療提供更好的理論基礎。

1葡萄糖代謝中的circRNAs

葡萄糖代謝的改變是癌癥zui明顯的分化的1部分。正常情況下，細胞在有氧條件下通過(guò)氧化磷酸化來(lái)消耗葡萄糖產(chǎn)生ATP，只有在缺氧條件下才進(jìn)行糖酵解。然而，即使在正常的環(huán)境下，癌細胞也喜歡糖酵解，這種現象被稱(chēng)為“Warburg效應”。Warburg效應在惡性腫瘤中起重要作用。首先，從氧化磷酸化到糖酵解的變化可以緩解線(xiàn)粒體引起的氧化應激損傷。其次，Warburg效應產(chǎn)生的過(guò)量乳酸有助于避免免疫監視。此外，值得注意的是，zui近的文獻已經(jīng)證明，由于A(yíng)TP合成中的糖酵解效率低下，Warburg效應并不能解釋主要的能量供應。因此，我們假設Warburg效應消耗大量的葡萄糖，要么創(chuàng )造1個(gè)高酸性的微環(huán)境，要么餓死附近的正常細胞。生成的乳酸也可以通過(guò)HIF1-α刺激血管生成。具體來(lái)說(shuō)，Warburg效應是由葡萄糖轉運蛋白、代謝酶和致癌基因的異常表達引起的。幾個(gè)重要的信號通路也參與了這1過(guò)程的調控。下面，我們將闡述環(huán)狀RNA對所有這些糖酵解相關(guān)通路的影響

1.1 CircRNAs通過(guò)調節轉運蛋白和酶在糖酵解中發(fā)揮重要作用

由于碳水化合物代謝是提供能量的主要途徑，1組代謝酶協(xié)同工作以維持這1過(guò)程的成功運行。首先，葡萄糖轉運體(GLUT)負責葡萄糖的攝入。為了滿(mǎn)足對葡萄糖的過(guò)度需求，GLUT1到GLUT4的GLUTs在腫瘤細胞中都過(guò)度表達。然后，三種限速酶，包括己糖激酶(HK)、6-磷酸果糖-1激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK)共同作用，將葡萄糖轉化為丙酮酸。乳酸脫氫酶A (LDHA)是進(jìn)行有氧糖酵解的zui后1步，它可以催化丙酮酸生成乳酸。zui后，單羧酸轉運蛋白(MCT)釋放乳酸到細胞外基質(zhì)。此外，丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)通過(guò)對抗催化丙酮酸脫氫酶(PDH)生成乙酰輔酶a來(lái)阻斷傳統的氧合酶。PDK1是PI3K/AKT通路的1個(gè)組成部分，影響細胞生長(cháng)、分化和生存。

1些環(huán)狀RNA可以影響這些酶。1些實(shí)驗研究報道，在胰島中大量存在的circHIPK3的沉默降低了編碼GLUT2的Slc2a2的表達。CircHIPK3可作為miR-124海綿，抑制糖酵解的幾種酶和轉運蛋白的表達。據報道，另1種circRNA circ-Amotl1能夠與PDK1和AKT1發(fā)生物理結合，并將其轉移到細胞核內，以對抗細胞凋亡。這些環(huán)狀RNA可能在腫瘤組織中誘發(fā)Warburg效應。

1.2 CircRNAs通過(guò)調節轉錄因子影響糖酵解 

癌癥的代謝變化被視為分子轉化過(guò)程的后續步驟。特異轉錄因子(TFs)也影響Warburg效應。circRNA作為ncRNA的1員，調控TFs的突變表達。因此，我們關(guān)注所選擇的TFs來(lái)闡明環(huán)狀RNA與TFs之間的關(guān)系

HIF-1

缺氧與Warburg效應密切相關(guān)。實(shí)體瘤在缺氧狀態(tài)下必須進(jìn)行糖酵解，而不能進(jìn)行氧化代謝。在缺氧條件下，HIF-1α參與了1系列致癌基因的過(guò)表達。研究發(fā)現乳酸產(chǎn)量增加的比例與HIF-1α的水平相關(guān),因為它促進(jìn)了相關(guān)基因的轉錄過(guò)剩和糖酵解酶包括HK、PKM, MCT4。HIF-1α還增強了PDK1功能。

由于新生血管往往發(fā)生在腫瘤的周?chē)?，而不是在腫瘤內，較大的腫瘤更容易發(fā)生嚴重的缺氧。因此，腫瘤的大小和增殖率往往可以代表缺氧損傷的程度。CircDENND4C,發(fā)現在乳腺癌細胞調節HIF-1α,促進(jìn)缺氧環(huán)境中細胞增殖?？紤]到更大的物質(zhì)消耗更多的能量需求和承受更的缺氧環(huán)境，circDENND4C應該會(huì )增強Warburg效應。在人類(lèi)臍帶血管內皮細胞(HUVECs) circ_0010729與HIF-1α共表達,特別是在低氧環(huán)境誘導HUVECs, circ_0010729過(guò)表達提高HIF-1α表達，并海綿式結合miR-186 [35]。在厚血管的支持下，更多的葡萄糖被帶入腫瘤內部。因此，circ_0010729也可能通過(guò)促進(jìn)血管內皮細胞的進(jìn)展而促進(jìn)糖酵解。

C-myc

C-myc是zui重要的致瘤轉錄因子之1，也可激活Warburg效應。異位c-myc可與HIF-1協(xié)同提高糖酵解組分GLUT1、HK2、PDK1水平。

在膀胱癌中，miR-145可以通過(guò)沉默c-myc來(lái)緩解Warburg效應。詳細解釋1下，聚嘧啶tract-binding protein1 (PTBP1)作為c-myc的下游誘導PKM2而非PKM1的上調。同時(shí)，miR-145可以抵消c-myc/PTBP1軸的功能，降低PKM2/PKM1比值。兩個(gè)環(huán)狀RNA與miR-145相互作用，1種是circRNA_001569在結直腸癌中海綿結合miR-145，另1種是circBIRC6。circBIRC6也靶向miR-34a，這是另1種抑制c-myc的miRNA。上述Circ-Amotl1也可以協(xié)助c-myc進(jìn)行核轉運，以防止c-myc的降解。除了c-myc外，circ-Amotl1還可以與經(jīng)典的致癌蛋白如AKT和STAT3結合。因此，circ-Amotl1在不作為競爭性?xún)仍葱訰NA (ceRNA)的情況下，通過(guò)促進(jìn)好氧糖酵解來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展是非?？尚械?。有趣的是，circ-FBXW7可以編碼與去泛素酶USP28競爭性相互作用的蛋白FBXW7-185aa。因此FBXW7-185aa可以間接降解C-myc。Circ-FBXW7可能通過(guò)這種方式改善Warburg效應。

1.3 CircRNAs通過(guò)調節信號通路影響糖酵解 

有效的TFs共同形成1個(gè)影響Warburg效應的調控網(wǎng)絡(luò )。該網(wǎng)絡(luò )由不同的信號通路組成，不同的環(huán)狀RNA參與其中。因此，對具有代表性的信號通路和相關(guān)環(huán)狀RNA進(jìn)行綜述，有助于更全面地了解這1代謝機制。

PI3K/Akt 

PI3K/Akt通路在促進(jìn)葡萄糖攝取和糖原合成方面起著(zhù)關(guān)鍵作用。Akt可促進(jìn)HK2和PFK2促進(jìn)糖酵解。MTOR complex1作為Akt的下游可以使磷酸化elf4E-binding蛋白并支持HIF-1α促進(jìn)GLUT1、HK2, PFK2。

首先，在胃癌中，circNRIP1可以通過(guò)海綿式靶向AKT1的miR149-5p來(lái)上調葡萄糖攝取并誘導乳糖化。第二，miR-150可能直接抑制Warburg效應。miR-150的下調通過(guò)增加p-Akt增強了卵巢癌細胞對帕妥珠單抗的耐藥性。在骨肉瘤中，miR-150可能通過(guò)靶向GLUT1的3’UTR抑制糖酵解。在巨結腸病中，AKT3水平隨著(zhù)circ-ZNF609的升高而升高，而miR-150-5p的表達與circ-ZNF609和AKT3呈負相關(guān)。部分實(shí)驗研究發(fā)現circ-ZNF609可能是miR-150-5p的靶位點(diǎn)。因此circ-ZNF609可能通過(guò)靶向miR-150-5p來(lái)促進(jìn)AKT3，從而改善Warburg效應。還需要更多的研究來(lái)證實(shí)它在癌癥代謝中的作用。在骨肉瘤中，circRNA_103801被發(fā)現與HIF-1和PI3K/AKT通路相關(guān)，其與miR-370和miR-877的結合被生物信息學(xué)工具預測。在卵巢癌中，miR-29b靶向AKT2和AKT3來(lái)緩和Warburg效應。在口腔鱗狀細胞癌中，circRNA_100290通過(guò)海綿結合miR-29家族下調CDK6。同樣，miR-124可以靶向AKT1和AKT2，降低GLUT1和HK2，減輕非小細胞肺癌細胞的Warburg效應。在血管平滑肌細胞中，circWDR77已被證實(shí)可以海綿結合miR-124。

RAS

KRAS突變發(fā)生在多種癌癥中，尤其是結直腸癌、非小細胞肺癌和前列腺癌。KRAS的改變上調了GLUT1和糖酵解酶，促進(jìn)了Warburg效應的發(fā)生。在膀胱癌中，異位表達circRNA-MYLK增加了RAS和下游Raf/MEK/ERK的表達。CircRNA-MYLK可以激活血管內皮生長(cháng)因子A，作為miR-29a的ceRNA提高血液中葡萄糖。此外，根據ceRNA網(wǎng)絡(luò )，lncRNA H19和circRNA-MYLK都是miR-29a-3p在乳腺癌中的ceRNA。H19在肝癌發(fā)生過(guò)程中可激活PKM2和PKM2多聚體，c-myc和HRAS表達上調。由此推斷，circRNA-MYLK可能通過(guò)海綿作用使miR-29a釋放更多H19以增加PKM2。類(lèi)似地，circRNA_100290海綿式結合了整個(gè)miR-29家族，這可能有助于RAS的表達。

STAT3

STAT3通路導致炎癥環(huán)境有利于癌變的發(fā)生。乳腺癌細胞實(shí)驗表明，STAT3可直接上調HK2的表達。上述circ-Amotl1可與STAT3相互作用，顯著(zhù)增加細胞增殖。circ-Amotl1通過(guò)增加STAT3的表達和誘導STAT3的核分布來(lái)增強STAT3的表達。在骨肉瘤中，hsa_circ_0009910通過(guò)miR-449a作為中介間接促進(jìn)STAT3。Circ_0009910可以海綿miR-449a拮抗IL6R。在肝細胞癌(HCC)中，IL6R增加了BCL-2和STAT3。解除對circ_0009910的調控后，可以降低p-STAT3和Bcl-2的水平。

Wnt/β-catenin

Wnt /β-catenin途徑可以直接Warburg效應移植MCT1和基因的轉錄。突變Wnt信號可以激活β-catenin導致下游基因的過(guò)分活躍的反應。此外,原癌基因被確定為Wnt /β-catenin靶標。在乳頭狀甲狀腺癌,circ-ITCH海綿結合miR-22-3p上調CBL（核β-catenin的1種 E3連接酶）。CBL不利于腫瘤的生長(cháng)和發(fā)展,可以降低β-catenin。所以circ-ITCH可能通過(guò)削弱Wnt /β-catenin通路的激活抑制Warburg效應。此外,circRNA_102171，circ_0067934, circRNA_100290分別針對CTNNBIP1 Wnt/β-catenin通路,mir-1324,和mir-516b,而circ_0006427通過(guò)靶標mir-6783-3-p使Wnt/β-catenin通路失活。

2 脂質(zhì)代謝中的circRNAs

激活脂質(zhì)產(chǎn)生是腫瘤代謝的另1個(gè)標志，因為癌細胞的生長(cháng)需要脂肪酸(FAs)來(lái)復制細胞膜。內源性脂肪酸合成(FAS)在各種腫瘤中被觸發(fā)。乙酰輔酶a可由ATP檸檬酸裂解酶催化的檸檬酸轉化為乙酰輔酶a。FA生物合成的第1步是通過(guò)乙酰輔酶a羧化酶將胞質(zhì)乙酰輔酶a轉化為丙二酰輔酶a。然后，脂肪酸合成酶(FASN)催化malonyl-COA形成長(cháng)FA鏈。相反，脂質(zhì)動(dòng)員改變也與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。例如，脂肪分解增加導致1種稱(chēng)為癌癥惡病質(zhì)的消瘦綜合征，其特征是急性脂肪損失。腫瘤細胞可以通過(guò)脂類(lèi)分解獲得FAs FAβ-oxidation (FAO)對腫瘤增殖提供能量。由于Warburg效應，葡萄糖產(chǎn)生的乙酰輔酶a較少，而FAO可以彌補這1缺陷。此外，脂吞噬，即脂質(zhì)自噬降解，是脂質(zhì)利用的另1途徑。近年來(lái)的研究表明，脂質(zhì)吞噬是1種非常保守的脂質(zhì)降解機制。溶酶體借助噬菌體對脂滴進(jìn)行消化，產(chǎn)生游離FAs。

據報道，circRNA_0046367表達與HepG2細胞培養及肝組織甘油三酯(TG)水平呈負相關(guān)。CircRNA_0046367可能海綿結合miR-34a保護過(guò)氧物酶體激活增生受體α(PPARα)的轉錄抑制。PPARα激活CPT2和ACBD3來(lái)降解脂質(zhì)。因此，circRNA_0046367可能通過(guò)上調FAO來(lái)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。CircGFRA1在三陰性乳腺癌中吸引miR-34a作為ceRNA，釋放GFRA1的抑制作用，誘導自噬。還需要更多的研究來(lái)證實(shí)circGFRA1與GFRA1是否可以促進(jìn)腫瘤代謝中的脂質(zhì)吞噬。相反，脂肪細胞外泌體釋放的circ-DB也會(huì )干擾miR-34，但似乎會(huì )提高HCC患者的體脂比。體脂比越高的HCC患者，腫瘤進(jìn)展越快，預后越差。在這種情況下，circ-DB可能通過(guò)FAS促進(jìn)了HCC的進(jìn)展。然而，這種機制與circRNA_0046367是矛盾的，circRNA_0046367的靶標也是miR-34a?？紤]到肥胖組織中miR-34a的表達增加導致脂肪褐變和體重減輕，circ-DB功能的差異可能是由外泌體中的脂質(zhì)引起的。但真正的機制仍然難以捉摸。高脂肪刺激后，circRNA_021412在HepG2細胞中下調，導致miR-1972的活化。增加mir-1972 LPIN1水平降低,可配合PPARα招募長(cháng)鏈酰coa合成酶。LPIN1的抑制抑制了糧農組織，導致肝脂肪變性。circRNA_021412/miR-1972/LPIN1軸也可能參與了腫瘤的進(jìn)展。在PCa中發(fā)現circ_0057558的表達與TG水平呈正相關(guān)。PCa是1種受脂質(zhì)代謝異常影響的激素依賴(lài)性癌癥。因此，circ_0057558可能通過(guò)調節脂質(zhì)水平來(lái)促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。CircFARSA在肺腺癌中被發(fā)現高表達，根據算法分析，它可能通過(guò)miR-330-5p和miR-326與FASN相互作用。在喉部鱗癌中，根據ceRNA網(wǎng)絡(luò )分析和功能注釋分析，hsa_circ_0033988低表達并與FA降解相關(guān)。這些由特殊算法計算出的結果還有待于進(jìn)1步的體內外實(shí)驗驗證

3 氨基酸代謝中的circRNAs

自20世紀50年代以來(lái)，科學(xué)家發(fā)現腫瘤細胞消耗的谷氨酰胺比任何其他氨基酸都要多。谷氨酰胺酶催化谷氨酸轉化為谷氨酸。隨后,谷氨酸能提供氮嘌呤和嘧啶的生物合成,或參與三羧酸循環(huán)轉換α-酮戊二酸。谷胱甘肽是1種重要的細胞抗氧化劑，也來(lái)自谷氨酸。因此，谷氨酰胺在腫瘤進(jìn)展中起重要作用。

盡管缺乏直接證據，但科學(xué)家們通過(guò)綜合分析研究了環(huán)狀RNA對谷氨酰胺代謝的影響(表3)。在膠質(zhì)母細胞瘤中，功能分析預測環(huán)狀RNA可能參與了glutamergic synapse和鈣信號傳導。計算分析發(fā)現circRNA_002581/miR-122/Slc1a5軸在非酒精性脂肪性肝炎中存在。Slc1a5是1種谷氨酰胺轉運蛋白，需要進(jìn)行生物學(xué)研究來(lái)評價(jià)circRNA_002581與谷氨酰胺代謝的關(guān)系。

4 氧化磷酸化中的circRNAs

由于腫瘤微環(huán)境中細胞增殖和缺氧所積累的電子傳遞通量，不斷產(chǎn)生活性氧(ROS)是癌癥的另1個(gè)特征。過(guò)表達的ROS可發(fā)展為氧化應激，zui終導致致癌基因誘導的細胞衰老。雖然過(guò)量的ROS對細胞生長(cháng)有害，但適量的ROS有利于維持致瘤狀態(tài)。容許的ROS水平不僅激活HIF1-αNRF2但抑制蛋白質(zhì)磷酸酶PTEN等。因此還原-氧化(redox)穩態(tài)是癌癥代謝的重要組成部分。有研究表明，NRF2敲除小鼠黑質(zhì)和紋狀體中有幾種環(huán)狀RNA與對照組相比有差異表達。在心肌細胞ROS反應中增加CircNCX1可以通過(guò)海綿作用使miR-133a-3p釋放促凋亡基因CDIP1。這些與ROS相關(guān)的環(huán)狀RNA也可能調節腫瘤細胞的氧化還原平衡

葉酸循環(huán)在NADPH的產(chǎn)生中起主導作用，NADPH能有效拮抗ROS。研究指出，HCC和PCa細胞生長(cháng)需要葉酸。在PCa中，circ_0062019及其宿主基因SLC19A1顯著(zhù)上調。SLC19A1可以編碼膜蛋白運輸葉酸。這1結果提示circ_0062019可能通過(guò)葉酸循環(huán)促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)1步增殖。

歸納分析

環(huán)狀RNA的主要調控機制可以分為三個(gè)方面。首先，具有miRNA響應元件的環(huán)狀RNA可以作為ceRNAs來(lái)海綿miRNA。由于環(huán)狀RNA缺少poly(A)尾巴和5 '端，因此很難被降解。因此，1小部分環(huán)狀RNA可以抑制大量的miRNA。其次，它可以與RNA聚合酶II或剪接因子相互作用，調節基因轉錄。zui后，它們可以與RBP結合，與RBP底物競爭。根據zui新的研究，我們發(fā)現大多數環(huán)狀RNA通過(guò)海綿miRNA調節癌癥的代謝。此外，circ-FBXW7作為其線(xiàn)性對應物的替代品吸引了USP28。Circ-Amotl1誘導了PDK1、AKT1和c-myc的核轉位。這些特殊的機制拓寬了環(huán)狀RNA的研究視野，可能成為構建新型調控系統的橋梁。

能量代謝改變作為癌癥的核心標志，有其特殊性和特殊性。1方面，新陳代謝由*的化學(xué)物質(zhì)、轉運物質(zhì)和酶組成，為提供必要的營(yíng)養物質(zhì)而運行。另1方面，TFs和ncRNAs也支持解除細胞能量代謝的調節，它們涉及到癌癥的其他核心特征，如增殖和轉移。在某種程度上，能量代謝的改變只是癌基因編程的另1種表現形式。因此，首先，我們收集了直接調節酶的環(huán)狀RNA，比如影響GLUT1的環(huán)狀pk3。另1方面，我們記錄了與TFs相關(guān)的circRNAs和幫助形成異常代謝過(guò)程的通路，如circ-Amotl1和circRNA_100290。結果明確了環(huán)狀RNA在調節細胞代謝方面的重要作用。

自2015年以來(lái)，科學(xué)家們注意到，與親代細胞相比，環(huán)狀RNA在外泌體中富集，許多研究者關(guān)注環(huán)狀RNA與外泌體之間的關(guān)系。外泌體也參與了癌癥的突變代謝。它們?yōu)槟[瘤的生長(cháng)提供必要的營(yíng)養物質(zhì)，并通過(guò)轉運ncRNA來(lái)調節信號通路。引人注目的是，在前列腺癌或胰腺癌中添加外泌體可以促進(jìn)糖酵解并減少OXPHOS。然而，潛在的機制仍有待闡明。根據我們收集的代謝環(huán)狀RNA，外泌體可能利用環(huán)狀RNA調節代謝。

近年來(lái)，人們對腫瘤干細胞的代謝表型進(jìn)行了深入的研究。據報道，高水平的葡萄糖攝取干擾了干細胞的自然分化。不斷的干細胞代謝為Warburg效應奠定了基礎。細胞的新陳代謝似乎控制著(zhù)“莖干”的特性。已有文獻報道環(huán)狀RNA與CSCs有關(guān)。例如，circRNA VRK1被發(fā)現與乳腺癌干細胞呈負相關(guān)。CircBIRC6可以通過(guò)與人胚胎干細胞(hESCs)中的miR-34和miR-145結合來(lái)維持干細胞的多能性并抑制其分化。CircBIRC6還具有與初級譜系分化相關(guān)的其他幾種miRNA的結合位點(diǎn)，包括let-7、miR-92和miR-103。上皮-剪接調控蛋白1 (ESRP1)由多潛能相關(guān)基因NANOG和OCT4調控，在hESCs中負責circBIRC6的生物合成。因此，circBIRC6可能通過(guò)抑制癌細胞的分化來(lái)誘導Warburg效應。此外，糧農組織在CSC的增長(cháng)中發(fā)揮著(zhù)*的作用。造血干細胞和白血病啟動(dòng)細胞似乎依賴(lài)糧農組織完成自我更新。這1發(fā)現表明，在糧農組織中表達的環(huán)狀RNA可能調節CSCs。

在研究與癌癥代謝相關(guān)的環(huán)狀RNA的過(guò)程中，1個(gè)挑戰是缺乏直接的證據，因此需要在這1領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)1步的研究和驗證。1方面，盡管先進(jìn)的計算模型指出了幾個(gè)circRNA-miRNA軸，但其中很少有被體內外實(shí)驗證實(shí)的。另1方面，我們假設環(huán)狀RNA可能通過(guò)直接或間接調節特殊的TFs參與癌癥的代謝。但是，由于復雜的細胞內調節機制，TFs改變的影響可能通過(guò)相應的下游反饋得到補償。對circRNA過(guò)表達或下調前后的代謝水平進(jìn)行測量是不可避免的。此外，重要的致癌TFs涉及多種代謝途徑。例如，C-myc可以促進(jìn)糖酵解和谷氨酰胺代謝。因此，環(huán)狀RNA可能不只是1個(gè)通路。zui后，1些實(shí)驗室已經(jīng)確認環(huán)狀RNA在多種代謝性疾病中發(fā)揮調節作用，但目前還沒(méi)有足夠的證據來(lái)解釋環(huán)狀RNA在癌癥代謝中的作用。

盡管存在這些缺陷，circRNA因其*的穩定性、強大的進(jìn)化保守性和*的時(shí)空表達而被認為是1種潛在的精確調控代謝的治療方法。隨著(zhù)越來(lái)越多的ncRNAs成為代謝調節的重要參與者，circRNAs可能成為整個(gè)ncRNA網(wǎng)絡(luò )的切入點(diǎn)，為癌癥的臨床治療帶來(lái)了廣闊的前景。